올리스타트의 부작용은 무엇인가요?
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1. 오르리스타트란?
오를리스타트는 식이지방의 흡수를 억제하는 리파제 억제제다.
오를리스타트의 화학 구조는 다음과 같습니다: (S)-2-포름아미도-4-메틸-펜탄산 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소- 2-옥소알킬]메틸]-도데실 에스테르. 실험식은 C29H53NO5이고 분자량은 495.7입니다. 이는 4개의 키랄 중심을 포함하는 부분입체이성질체 분자이며 에탄올에서 529 nm에서 음의 광학 회전을 갖습니다.
오를리스타트는 흰색에서 회백색의 결정성 분말입니다. Orlistat는 물에 거의 녹지 않으며 클로로포름에 쉽게 녹고 메탄올과 에탄올에 잘 녹습니다. Orlistat는 생리학적 pH 범위에서 pKa가 없습니다.
2. 오를리스타트의 임상약리
1. 작용기전
오를리스타트는 가역적 리파제 억제제이다. 이는 위와 췌장의 리파제 활성 세린 잔기와 원자가 결합을 형성하여 위와 소장의 내강에 치료 효과를 발휘합니다. 따라서 비활성 효소는 트리글리세리드 형태의 식이 지방을 흡수 가능한 유리 지방산과 모노글리세리드로 가수분해할 수 없습니다. 소화되지 않은 트리글리세리드는 흡수되지 않기 때문에 결과적인 칼로리 부족은 체중 조절에 긍정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 활동을 위해서는 약물의 전신 흡수가 필요하지 않습니다. 권장 치료 용량인 1일 3회 120mg에서 오를리스타트는 식이 지방 흡수를 약 30% 억제합니다.
2. 약동학
흡수
오르리스타트의 전신 노출은 최소화됩니다. 360 mg 14C 오를리스타트의 경구 투여 후, 혈장 방사능은 대략 8시간에 최고조에 이르렀으며, 온전한 오를리스타트의 혈장 농도는 검출 한계에 가까웠습니다(<5ng/mL). 혈장 샘플 모니터링과 관련된 치료 연구에서 혈장 내 온전한 오르리스타트의 검출은 매우 낮은 농도(<10ng/mL 또는 0.02mM)에서 산발적으로 나타났으며 축적 증거가 없었고 최소 흡수와 일치했습니다.
손상되지 않은 오르리스타트의 평균 절대 생체 이용률은 수컷 쥐를 대상으로 150 및 1000mg/kg/일 경구 투여와 수컷 개를 대상으로 100 및 1000mg/kg/일을 투여한 연구에서 평가되었으며 0.12로 나타났습니다. 쥐와 개에서는 각각 %, 0.59%, 0.7%, 1.9%입니다.
분포
오를리스타트는 체외에서 혈장 단백질에 99% 이상 결합합니다(지단백질과 알부민이 주요 결합 단백질입니다). 올리스타트는 적혈구로 최소한으로 나누어져 있습니다.
대사
동물 실험 데이터에 따르면 오를리스타트의 대사는 주로 위장관 벽에서 일어날 수 있습니다. 비만 환자를 대상으로 한 경구 14C 오르리스타트 질량 균형 연구에 따르면, 두 가지 대사산물 M1(4원 락톤 고리의 가수분해)과 M3(N-포르밀류신 부분 절단이 있는 M1)이 전체 혈장 방사능의 약 42%를 차지합니다. M1과 M3은 열린 b-락톤 고리와 매우 약한 리파제 억제 활성을 가지고 있습니다(각각 orlistat보다 1000배 및 2500배 낮음). 치료 용량(투여 후 2~4시간에 각각 M1과 M3의 평균 26ng/mL 및 108ng/mL)에서 낮은 억제 활성과 낮은 혈장 수준을 고려하면 이러한 대사산물은 약리학적으로 중요하지 않은 것으로 간주됩니다. 1차 대사산물인 M1은 반감기가 짧고(약 3시간), 2차 대사산물인 M3는 더 천천히 사라집니다(반감기는 약 13.5시간). 비만 환자의 경우 M1(M3는 아님)의 정상 상태 혈장 수치가 오르리스타트 용량에 비례하여 증가합니다.
제거
정상 체중 및 비만인 대상자에게 14C 오를리스타트 360mg을 단회 경구 투여한 후, 흡수되지 않은 약물의 대변 배설이 주요 제거 경로인 것으로 밝혀졌습니다. 올리스타트와 그 M1 및 M3 대사산물도 담즙 배설의 영향을 받습니다. 방사성 물질의 약 97%가 대변으로 배설되었으며, 방사성 물질의 83%가 변화되지 않은 오를리스타트인 것으로 밝혀졌습니다. 총 방사능의 누적 신장 배설량은 14C 오르리스타트 용량 360mg의 2% 미만입니다. 완전한 배설(대변 + 소변)에 도달하는 데 걸리는 시간은 3~5일입니다. Orlistat는 정상 체중 및 비만 대상자에게 유사하게 분포됩니다. 제한된 데이터에 따르면 오르리스타트의 반감기는 1~2시간입니다.
특수 집단
약물 흡수가 낮기 때문에 특수 집단(노인, 다양한 인종, 신장 및 간 장애 환자)을 대상으로 한 연구는 실시되지 않았습니다.
소아과
오를리스타트와 그 대사산물 M1 및 M3의 혈장 농도는 동일한 용량 수준에서 성인의 농도와 유사합니다. 일일 대변 지방 배설량은 오를리스타트 투여군과 위약 투여군에서 각각 식이 섭취량의 27%와 7%를 차지했습니다.
약물 상호작용
알코올
정상 체중 대상자 30명을 대상으로 한 다회 용량 연구에서 오르리스타트와 알코올 40g(예를 들어, 약 와인 3잔)은 알코올 약동학, 오를리스타트 약력학(대변 지방 배설) 또는 오를리스타트의 전신 노출에 변화를 가져오지 않습니다.
사이클로스포린
오를리스타트와 사이클로스포린 약물 상호 작용 연구의 예비 데이터에 따르면 오를리스타트를 사이클로스포린과 병용하면 사이클로스포린 혈장 농도가 감소하는 것으로 나타났습니다(경고 참조).
디곡신
6일 동안 하루 3회 오를리스타트 120mg을 복용한 정상 체중 피험자 12명에서 오를리스타트는 디곡신 투여의 약동학 일일 복용량을 변경하지 않았습니다.
지용성 비타민 보충제 및 유사
약동학적 상호작용 연구에 따르면 세니콜 30%와 함께 투여하면 베타카로틴 보충제의 흡수가 감소하는 것으로 나타났습니다. Orlistat는 비타민 E 아세테이트 보충제의 흡수를 약 60% 억제합니다. 보충 비타민 D, 비타민 A 및 영양 비타민 K의 흡수에 대한 오를리스타트의 효과는 현재 알려져 있지 않습니다.
글리부리드
정상체중 피험자 12명에게 오를리스타트 80mg을 1일 3회 5일간 투여한 결과, 오를리스타트 상태에는 변화가 없었습니다. 혈당)의 libenclamide.
레보티록신
오르리스타트와 레보티록신을 병용 투여한 환자에서 시판 후 갑상선 기능 저하증이 보고되었습니다(이상 반응: 기타 임상 연구 또는 시판 후 모니터링 참조). 오를리스타트와 레보티록신을 동시에 복용하는 환자는 갑상선 기능의 변화를 모니터링해야 합니다. 레보티록신과 오를리스타트는 최소 4시간 간격으로 투여해야 합니다.
니페디핀(서방형 정제)
정상 체중 대상자 17명에게 오를리스타트 120mg을 6일 동안 하루 3회 투여했으며, 오를리스타트는 니페디핀의 생체 이용률(서방형 정제)을 변경하지 않았습니다. 방출 정제).
경구 피임약
정상 체중의 여성 피험자 20명에게 경구 피임약 120mg을 하루 3회 23일 동안 투여한 결과 배란 억제 효과에 변화가 없었습니다.
페니토인
12명의 정상 체중 대상자에게 오를리스타트 120mg을 7일 동안 하루 3회 투여한 결과, 페니토인 300mg의 약동학을 단회 투여했을 때 오를리스타트에 변화가 없었습니다.
프라바스타틴
경증 고콜레스테롤혈증이 있는 정상 체중 환자 24명을 대상으로 한 양방향 교차 연구에서 오를리스타트는 6일간 120mg을 1일 3회 투여했으나 오를리스타트는 약동학에 영향을 미치지 않았다. 프라바스타틴.
와파린
와파린의 약동학(R 및 S 거울상 이성질체) 또는 약력학(프로트롬빈 시간 및 혈청 인자 VII). 비타민 K 영양 상태의 지표인 저카르복실화 오스테오칼신은 오르리스타트 복용 후 변화가 없었지만, 비타민 K 수치는 오르리스타트를 복용한 피험자에서 감소하는 경향이 있었습니다. 따라서 오를리스타트는 비타민 K 흡수를 감소시킬 수 있으므로 장기간 안정적인 용량의 와파린을 복용하는 환자는 오를리스타트 복용 후 응고 지표의 변화를 면밀히 모니터링해야 합니다.
발암, 돌연변이 유발, 생식 장애
쥐와 생쥐를 대상으로 한 발암성 연구에서 오를리스타트를 각각 1000mg/kg/일 및 1500mg/kg의 높은 용량으로 투여한 것으로 나타났습니다. . /day는 발암성이 없습니다. 생쥐와 쥐의 경우, 이러한 용량은 총 약물 관련 물질의 농도-시간 곡선 아래 면적으로 계산된 사람의 일일 용량의 38배 및 46배였습니다.
오를리스타트는 에임스 테스트, 포유류 전진 돌연변이 테스트(V79/HPRT), 체외 인간 말초혈액 림프구 세포파괴세포 생성 테스트, 체외 배양 쥐 간세포 DNA 합성 테스트(UDS)에 사용된다. 생체 내 마우스 소핵 분석에서는 돌연변이 유발성 또는 유전독성 활성이 검출되지 않았습니다.
수태능 및 생식력 연구에서 쥐에게 오를리스타트를 400mg/kg/일 용량으로 투여했을 때 명백한 부작용이 나타나지 않았습니다. 이 용량은 인간 표면적(mg/m2)을 기준으로 한 일일 인간 용량의 12배입니다.
임신
기형 유발 영향: 임신 카테고리 B.
최기형성 연구는 쥐와 토끼를 대상으로 최대 800mg/kg/일의 용량으로 수행되었습니다. 두 연구 모두 배아독성이나 최기형성을 나타내지 않았습니다. 이 용량은 쥐와 토끼의 체표면적(mg/m2)을 기준으로 사람의 일일 용량의 각각 23배와 47배입니다.
쥐 기형발생 연구에서는 중·고용량 투여군에서 심실확장 발생률이 증가했다. 이는 인체 표면적(mg/m2)을 기준으로 중간용량과 고용량 기준으로 각각 계산한 1일 용량의 6배와 23배에 해당한다. 이 발견은 유사한 용량을 투여한 쥐를 대상으로 한 다른 두 가지 최기형성 연구에서는 재현되지 않았습니다.
현재 임산부를 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 오르리스타트 연구는 없습니다. 동물 생식 연구는 항상 인간 반응을 예측하는 것은 아니기 때문에 임신 중 오를리스타트 사용은 권장되지 않습니다.
수유부
오를리스타트가 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 그러므로 모유 수유 중인 여성은 제니칼을 복용해서는 안 됩니다.
용량-반응 관계
간단한 최대 효과(Emax) 모델을 사용하여 오를리스타트의 일일 복용량과 대변 지방 배설량 사이의 용량-반응 곡선을 정의했습니다. 장 리파제 억제. 용량-반응 곡선은 하루 최대 400mg의 용량에서 가파른 부분을 보였으며, 더 높은 용량에서는 정체 현상이 나타났습니다. 1일 3회 120mg을 초과하는 용량에서는 효과 증가 비율이 적습니다.
임상 연구
관찰 역학 연구에서는 비만과 내장 지방이 심혈관 질환, 제2형 당뇨병, 특정 암, 담석, 특정 호흡기 질환 및 사망률 증가 사이의 전반적인 관계와 연관되어 있음이 밝혀졌습니다. 이러한 연구는 체중 감소가 유지되면 체중 관련 비만이 발생했거나 발생할 위험이 있는 비만 환자에게 건강상 이점이 있을 수 있음을 시사합니다. 비만 관련 질병률 및 사망률에 대한 오를리스타트의 장기적인 영향은 확인되지 않았습니다.
오를리스타트는 체중 감량, 체중 유지 및 체중에 미치는 영향에 대한 4년간의 XENDOS 연구와 7개의 장기(1~2년) 다기관, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험에서 평가되었습니다. 회복뿐만 아니라 일부 심혈관 질환(예: 제2형 당뇨병, 혈중 지질, 혈압)에 대한 영향도 포함됩니다. 2년간의 연구에서는 치료 첫 해 동안의 체중 감소와 유지를 평가했습니다. 일부 연구에서는 치료 2년차 동안 지속적인 체중 감소와 체중 유지를 평가했고, 다른 연구에서는 오르리스타트가 체중 회복에 미치는 영향을 평가했습니다. 연구에는 오를리스타트를 투여받은 2,800명의 환자와 위약을 투여받은 1,400명의 환자가 포함되었습니다. 대부분의 환자는 비만 관련 위험 요인과 동반 질환을 가지고 있었습니다. 3,304명의 환자가 포함된 XENDOS 연구에서는 체중 관리 외에도 제2형 당뇨병 발병까지의 시간을 평가했습니다. 이 모든 연구에서 오를리스타트와 위약 치료는 각각 오를리스타트 + 식이요법 및 위약 + 식이요법이었습니다.
체중 감량 및 유지 과정에서 모든 환자에게 균형잡힌 저칼로리 식단을 권장하며, 이를 목표로 칼로리 섭취량을 약 20% 줄이고 지방에서 30%의 칼로리를 제공하는 것을 목표로 하고 있다. 또한 모든 환자는 영양 상담을 받았습니다.
1년 결과: 체중 감소, 체중 유지 및 위험 요인
치료 시작 후 2주 이내에 체중 감소가 관찰되었으며 6~12개월 동안 지속되었습니다.
5개 임상 시험의 통합 데이터에 따르면 치료 의도 집단에서 무작위 배정부터 치료 6개월 및 1년 종료까지 전체 평균 체중 감소는 오를리스타트로 치료받은 환자마다 달랐습니다. 위약을 받은 환자의 체중은 6.2파운드와 5.8파운드인 반면, 체중은 12.4파운드와 13.4파운드였습니다. 동일한 환자들은 또한 4주간의 위약 투여 기간 동안 추가로 5~6파운드의 체중 감소를 관찰했습니다.
1년간의 치료를 완료한 환자 중, 오를리스타트(120mg 1일 3회)로 치료받은 환자의 57%와 위약으로 치료받은 환자의 31%가 기준 체중의 5% 이상을 감량했습니다.
3. 다양한 국가 버전
오를리스타트 국내 버전은 엘릭서, 아소, 베성위안 등이 주를 이루고 있지만, 가격이 전작보다 높다는 단점이 있다. 많은 국가.
대체 버전에는 인도어 버전, 태국어 버전, 일본어 버전, 한국어 버전 등이 있습니다. 그 중 인도어 버전과 태국어 버전은 특허, 인건비 등 덕분에 가격이 저렴합니다. 더 많은 채널을 보려면 원본 포스터를 참조하세요.