qsar 방법에 관한 질문입니다. . . .
2001년 중국 의약품 설계 및 분자 시뮬레이션 분야의 주요 진전과 성과. 일반적으로 3차원 정량적 구조-활성 관계에 대한 많은 작업이 있으며, 이는 실험과 밀접하게 통합되어 있으며, 특정 시스템에서의 방법 및 응용에 대한 연구를 포함하여 분자 시뮬레이션 분야의 작업은 상대적으로 높은 수준입니다. ; 그리고 지식으로 인해 재산권 문제로 인해 현재 구조 기반 약물 설계 및 가상 스크리닝에 대해 출판된 작품이 거의 없습니다.
키워드: 3차원 정량적 구조-활성 관계, 분자 역학, 구조 기반 약물 설계, 분자 도킹
컴퓨터 시뮬레이션은 실험과 이론에 이어 세 번째 연구 방법이 되었으며, 다양한 과학 분야에서 널리 사용되고 있으며 빠르게 발전하고 있습니다. 약물 설계 및 분자 시뮬레이션에서도 마찬가지입니다. 계산 정확도가 점점 높아지고 실험과의 통합이 가까워지는 것이 일반적인 추세입니다. 최근 국내 약물 설계 및 분자 시뮬레이션 연구는 큰 진전을 이루었습니다. 그 중 정량적 구조-활성 관계는 약물 연구에 널리 사용되고 있으며 약물 구조 수정을 위한 강력한 도구로 빠르게 발전하고 있습니다. 계산 방법이 다양해지고 시뮬레이션의 시간 및 공간 규모가 실제 시스템에 점점 더 가까워지고 일부 높은 수준의 결과가 달성되었습니다.
1. 정량적 구조-활성 관계
정량적 구조-활성 관계는 알려진 화합물의 생물학적 활성이 결정되면 개발된 최초의 분자 설계 방법 중 하나입니다. 구조와 생물학적 활성 사이의 관계가 결정됩니다. 이러한 관계를 바탕으로 연구자들은 더 높은 활성을 얻기 위해 화합물 구조를 수정할 수 있습니다. 3D-QSAR(특히 비교분자력장 분석법)은 강력한 예측력과 이미지, 직관적인 모델로 인해 가장 일반적으로 사용되는 약물 설계 방법 중 하나가 되었습니다.
티아졸리딘디온 및 아릴 케토산과 같은 PPARα 작용제는 수용체에 대한 인슐린 결합 신호를 강화하고 지방 대사를 촉진할 수 있습니다. 비교 분자력 장 분석 방법을 사용하여 이 두 가지 유형의 화합물에 대한 3차원 정량적 구조-활성 관계 연구를 수행하여 아릴 케토산이 티아졸리딘디온보다 더 활성인 이유를 밝혔습니다. 또한 PPAR? 활성 부위의 모양은 로시글리타존에 결합했을 때와 다를 수 있습니다[1].
비스-터트-부틸페닐 헤테로고리 화합물은 COX-2 억제제로 항염증 효과가 있다. 세 가지 유형의 비스-터트-부틸페닐 헤테로고리 화합물에 대해 3차원 정량적 구조-활성 관계 연구가 수행되었으며, 가능한 세 가지 중첩 모델 중에서 교차 검증 결과가 가장 좋은 모델이 선택되었습니다. 연구 결과에 따르면 정전기적 상호작용은 반 데르 발스 상호작용보다 화합물의 활성에 약간 더 기여하는 것으로 나타났습니다. 헤테로사이클의 양전하를 증가시키면 화합물의 활성이 향상될 수 있습니다[2].
1-이미다졸릴 벤조디아제핀(caotouzo)의 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제를 연구하기 위해 비교 분자력장 분석법을 사용했는데, 벤조디아제핀에서 벤젠 고리에 있는 치환체의 부피가 증가하는 것으로 나타났습니다. Caotou Zhuo)는 화합물의 활성을 감소시키는 반면, 이미다졸 고리의 치환기 부피를 증가시키면 화합물의 활성을 향상시킬 수 있습니다[3].
피리돈은 의학적 잠재력이 큰 항염증 진통제의 일종입니다. 컴퓨터 기반 약물 설계 전문가 시스템(Apex-3D)을 사용하여 5,6-디아릴 치환 피리딘 간의 정량적 관계를 연구했습니다. 리톤의 항염증 활성과 그 분자 구조. 연구에 따르면 화합물의 활성은 피리돈 고리의 1 위치 치환기의 전하 밀도와 양의 관련이 있고 분자의 소수성과 음의 관련이 있는 것으로 나타났습니다[4].
비교 분자력 장 분석을 사용하여 α-하이드록시부테놀리드 내피 호르몬 길항제 그룹의 구조-활성 관계를 분석했습니다. 계산에는 정전기장과 3차원장을 검토하는 것 외에 수소결합장도 도입했다. 결과는 수소 결합 장을 도입하면 계산 결과가 크게 향상될 수 있음을 보여줍니다. 또한 격자 거리와 탐침 원자 유형이 계산 결과에 미치는 영향도 조사했습니다[5].
일련의 기하학적 구조 매개변수와 ClogP 소프트웨어에서 계산된 logP 값을 구조 매개변수로 사용하여 21개의 칼륨 이온 채널 개방제에 대한 정량적 구조-활성 관계 연구가 수행되었습니다. 연구 결과에 따르면 수소결합 수용체 원자와 소수성 부분 중심 사이의 거리 HA-Hy뿐만 아니라 방향족 고리 중심의 수직선과 방향족 고리 중심과 중심을 연결하는 선 사이의 각도도 밝혀졌습니다. 소수성 부분의 동맥 이완 활동에 상당한 영향을 미칩니다 [6].
CATALYST 소프트웨어를 사용하여 티로신 키나제 억제제의 3차원 약리단 모델을 얻었습니다. 연구된 두 가지 유형의 화합물은 완전히 다른 골격을 가지고 있지만 약리단 그룹은 유사하여 두 유형의 화합물이 유사한 약리단 그룹은 유사합니다.
이 두 가지 유형의 화합물의 약리단 그룹에는 수소 결합 수용체, 수소 결합 공여체, 지방족 소수성 그룹 및 방향족 소수성 그룹이 포함됩니다. 이를 바탕으로 3차원 구조-활동 관계 연구가 수행되었다[7].
플라보노이드를 템플릿으로 사용하여 일련의 플라보노이드에 대해 정량적 구조-활성 관계 연구 및 순순한 계산을 수행했습니다. CoMFA, CoMSIA 및 HQSAR 분석과 정전기 전위 계산 결과를 바탕으로 합리적인 약리단 모델이 제안되었으며, 플라보노이드가 GABAA 수용체에 결합하는 모델이 제안되었습니다[8].
2. 구조 기반 약물 설계
구조 기반 약물 설계는 새로운 구조를 갖는 약물 리드 화합물을 찾는 방법 중 하나입니다. 활성 화합물을 발견하는 데 사용되는 사례는 점점 더 많아지고 있지만, 지적 재산권 및 기타 이유로 인해 이 분야에 대한 논문은 거의 게재되지 않았으므로 이 기사에서는 방법 개발에 대해서만 소개할 뿐입니다. 기존의 저해제와 포스포리파제 A2 복합체의 결정구조 분석을 바탕으로 새로운 저해제를 설계하고 SCORE 프로그램을 이용하여 이들의 생물학적 활성을 예측하였다. 이어서, 화학적 합성 및 약리학적 시험이 수행되었으며, 그 결과 설계된 두 화합물이 특정 활성을 갖는 것으로 나타났으며, 실험값은 SCORE의 예측값과 일치했습니다[9].
상동성 모델링 방법과 서열 진화 추적 분석을 통해 단백질 전처리 효소인 푸린/켁신과 거머리 억제제(eglin C) 돌연변이체의 상호작용 방식을 연구하고, 푸린/켁신의 다양한 하위 단위를 규명했습니다. 기질/억제제 종류의 특이성과 다양성. 이를 바탕으로, 푸린/켁신 억제제를 합리적으로 재설계하기 위해 인터페이스 재설계 전략이 사용되었습니다[10].
DycoBlock(동적 조립 분자 빌딩 블록) 방법은 주로 결합 에너지와 SASA(용매 접근 가능 표면적)를 사용하여 DycoBlock에서 생성된 분자를 스크리닝하고 분자 유사성 기반 성 결합을 개발하는 등 개선되었습니다. 분류 방법. COX-2와 선택적 억제제 SC-558을 사용하여 이 방법을 테스트한 결과, 결정 구조 재현 속도가 16.7%에서 58.8%로 증가했습니다[11]. F-DycoBlock은 DycoBlock을 기반으로 개발되었으며, 다중 복사 확률론적 분자 역학 과정에서 소분자 리간드의 유연성을 고려하는 동시에 소분자의 평균 필드의 영향을 고려합니다. 고분자의 분자 리간드도 고려되므로 단백질의 유연성도 고려할 수 있습니다. 이는 COX-2와 HIV-1 단백질 분해 효소라는 두 가지 시스템을 사용하여 테스트되었습니다[12].
3. 분자 시뮬레이션
분자 시뮬레이션은 생물학적 거대분자의 구조와 동적 거동을 시뮬레이션하여 생물학적 거대분자의 구조와 생물학적 기능을 설명하기 위한 풍부한 정보를 제공합니다. 일반적으로 이러한 정보를 실험적으로 얻는 것은 어렵습니다. 따라서 분자 시뮬레이션은 생물학적 거대분자의 구조와 기능을 연구하는 중요한 수단이 되었습니다.
스레딩 방법은 상대적으로 상동성이 낮은 주형 단백질을 기반으로 표적 단백질의 3차원 구조를 예측하는 데 어느 정도 성공했지만, 3차원 구조를 갖는 주형 단백질과 표적 단백질을 다루는 것은 여전히 어렵습니다. 구조는 유사하며, 2차 구조의 순서가 일치하지 않습니다. 연구에 따르면 대상 시퀀스의 인터리브된 2차 구조 조각을 미리 적절하게 조정하면 스레딩 방법의 예측 능력이 크게 향상될 수 있는 것으로 나타났습니다[13].
몬테 카를로(Monte Carlo) 방법은 유리 상태 및 단쇄 신경독인 에라부톡신 b와 결합된 상태에서 뱀독 신경독의 8가지 서로 다른 루프 III 서열의 구조적 특성을 연구하는 데 사용되었으며, 긴 범위 효과는 단백질 표면에 있는 루프 영역의 형태와 안정성에 영향을 미치는 반면, 단거리 효과는 장거리 효과에 의해 필터링되어야 하는 후보 형태만 제공합니다[14].
BLIP는 현재 TEM-1-락타마제의 가장 효과적인 단백질 억제제입니다. 도메인 1의 A 회전 구조는 암모니아 효소의 활성 부위에 결합할 수 있습니다. 그 활동을 억제합니다. 인산염 완충액에서 B1의 형태는 원형 이색성 분광법, 푸리에 변환 적외선 분광법 및 핵자기공명 분광법을 사용하여 연구되었으며, 그 결과 B1이 용액에서 코너 구조를 형성한 것으로 나타났습니다[15].
돼지 인슐린 이량체를 시뮬레이션하기 위해 분자 역학법을 사용했고, 이량체의 정전위를 계산하기 위해 연속체 모델 유한 차분법을 사용했으며, 용매 접근 가능한 표면을 사용하여 소수성을 분석했습니다. 이량체의 정전기적 상호작용과 소수성 상호작용에 대한 다양한 pH 값의 영향도 조사되었습니다. 분석에 따르면 약산 및 약알칼리 조건에서 이량체의 정전기적 상호작용과 소수성 상호작용은 pH 값 6.2에서 더 유리하고 이량체의 소수성 상호작용은 최적입니다[16].
캠토테신의 형태를 찾기 위해 분자동역학 방법을 사용했고, 결정구조에 가까운 형태를 최적화하기 위해 AM1, PM3, ab initio 방법을 사용했다. ab initio 방법으로 최적화된 구조는 캄프토테신의 E 고리의 락톤 부분이 분자 내 수소 결합을 형성하여 락톤 결합의 반응 활성을 증가시키고 물과 활동 상실. 연구에 따르면 캄프토테신은 TopoI-DNA 복합체와 상호작용할 때 분자 내 수소 결합을 파괴하고 큰 에너지 보상이 필요하다는 사실이 밝혀졌습니다[17, 18].
아미노산과 α-사이클로덱스트린의 조합을 시뮬레이션하기 위해 빠른 어닐링 진화 알고리즘이 사용되었습니다. 14개 내포 화합물의 결합 상수와 상호 작용 에너지에 대한 선형 회귀 분석은 둘 사이에 매우 좋은 상관 관계가 있음을 보여줍니다. 작용에너지를 분석함으로써 반데르발스 작용이 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있었다. 서로 다른 키랄성을 갖는 아미노산과 α-사이클로덱스트린의 상호작용 에너지를 비교하여 β-사이클로덱스트린의 키랄 선택성을 설명했습니다[19].
두 가지 하이드록사메이트 억제제와 MMP-3의 상대적인 결합 자유에너지는 자유에너지 섭동법을 사용하여 계산되었습니다. 자유 에너지 계산은 느린 성장과 고정 창 성장의 두 가지 방법을 채택하며 둘 다 양방향 샘플링 전략을 채택합니다. 계산된 결합 자유 에너지는 실험값과 잘 일치하며 억제제와 MMP-3 사이의 중요한 상호 작용은 운동 시뮬레이션의 궤적에서 분석됩니다[20].
Bacillus subtilis 트립토판 tRNA 합성효소의 3차원 구조는 상동성 모델링 방법을 통해 얻어졌으며, 분석 결과 합성효소의 2차 구조는 16개의 α나선과 5개의 접힘 구조를 가지고 있는 것으로 나타났습니다. Trp92는 두 하위 단위의 인터페이스에 위치합니다. 또한, 리간드 결합 부위, 활성 부위 및 tRNATrp와의 가능한 결합 방법도 예측되었습니다[21].
단백질 접힘은 자유 에너지에 의해 구동되는 과정으로, 천연 단백질 형태는 열역학적으로 낮은 에너지 상태에 있습니다. 단백질 도메인이 접힘 단위라는 가정에 기초하여, 단백질 도메인은 독립적인 접힘 단위로서 구조가 상대적으로 조밀할 뿐만 아니라 에너지에서도 상대적으로 안정적이어야 합니다. 따라서 구조적 영역을 분할하기 위해 접힘 자유 에너지를 사용하는 것이 더 합리적입니다. 50개의 서로 다른 이중 도메인 단백질의 도메인 분석은 전개 자유 에너지 방법을 사용하여 수행되었습니다. 대부분의 분류 결과는 문헌과 일치하지만 일부 결과는 문헌과 일치하지 않지만 전개 자유 에너지 방법의 분류 결과는 다음과 같습니다. 좀 더 합리적이 되십시오.
전갈 독 Lq2와 칼륨 이온 채널의 결합을 시뮬레이션하기 위해 브라운 역학을 사용했습니다. NMR 실험으로 결정된 22개의 구조에서 전갈 독의 3차원 구조를 취한 결과 4개의 구조만 결합할 수 있는 것으로 나타났습니다. 높은 확률과 칼륨 이온 채널과의 더 나은 정전기 상호 작용과 결합됩니다. 위의 4가지 구조에 대해 삼중항 접촉 분석을 수행하여 복합체의 3차원 구조 모델을 구축하고 Lq2와 칼륨 이온 채널 간의 주요 상호 작용을 결정했습니다[23].
상동성 모델링과 분자동역학 방법을 이용하여 메맵신 2 단백질 분해효소의 3차원 구조를 모델링했습니다. 메맙신 2 단백질 분해효소의 활성 부위는 β-겹이 풍부한 도메인에 의해 지지되며, 활성 부위는 β 나선을 통해 도메인에 연결됩니다. 헤어핀 구조의 α-Tyr132는 아스파테이트 단백질 분해 효소의 독특한 특징입니다. 분석에 따르면 M2 단백질 분해 효소의 구조는 상대적으로 독특하지만 여전히 아스파르테이트 단백질 분해 효소 슈퍼패밀리에 속합니다[24].
4. 데이터베이스 및 가상 스크리닝
대상과 표적에 결합하는 화합물에 대한 충분한 정보가 알려지면 대규모 화합물 데이터베이스의 가상 스크리닝이 매우 매력적일 수 있습니다. 납 화합물을 찾기 위한 고처리량 스크리닝의 보완적인 방법으로 사용됩니다. 최근 쿤츠가 개발한 DOCK 프로그램이 슈퍼컴퓨터에서 병렬화돼 데이터베이스 스크리닝 속도가 크게 빨라졌다.
이 방법을 사용하여 칼륨 채널, α-secretase 및 PPARα와 같은 표적에 대해 생물학적 활성을 갖는 일련의 화합물을 상용 화합물 데이터베이스 및 중국 천연물 데이터베이스에서 발견했습니다. 그러나 특허 출원의 필요성으로 인해 아직 결과가 발표되지 않았습니다.
반 데르 발스 상호 작용, 금속 배위 상호 작용, 수소 결합 상호 작용, 탈용매화 및 작은 반응을 포함하는 점수 함수 SCORE 분자 구조 변화를 사용하여 DOCK4가 발견한 작은 분자의 단백질 결합 구조를 평가했습니다. 이 두 가지를 결합한 SCOREDOCK 프로그램을 사용하여 200개의 단백질-리간드 복합체를 테스트한 결과 SCORE가 DOCK의 계산 정확도를 크게 향상시킬 수 있음을 발견했습니다[25].
Fortran PowerStation과 Visual C++의 혼합 프로그래밍을 통해 DOS에서 실행되고 사이의 관계를 연구하는 데 사용되는 CASAC(Computer-Aided Screening bioActiveComputer) 소프트웨어(CASAC) 분자 구조 및 생물학적 활성이 Windows 시스템에 이식되었습니다 [26].
XML(eXtensible Markup Language)을 기반으로 해양천연물 데이터베이스가 구축되었으며, 현재 데이터베이스에는 약 11,000종의 해양천연화합물의 분자구조와 생물학적 출처, 생물학적 활성, 효능, 물리적 정보가 포함되어 있습니다. 및 화학적 매개변수 및 참조 정보. XML과의 통합은 관리, 쿼리, 웹 게시, 데이터 교환 및 향후 데이터베이스 확장에 유리합니다. 현재 웹 검색 기능이 있습니다[27, 28].
유전자 알고리즘과 무작위 탐색을 결합하고, 형태 상보성과 에너지 최적화를 고려한 단계별 전략을 채택한 분자 도킹 알고리즘이 제안되었습니다. 무작위로 선택된 8개의 복합구조에 대한 테스트 결과 계산된 형태와 방향이 결정구조에 가깝고 대부분의 경우 최소 제곱평균편차가 1.0 미만인 것으로 나타났다[29].
5,6-디아릴 치환 피리돈은 새로운 종류의 항염증 진통제입니다. 이 종류의 화합물의 작용 메커니즘은 분자 도킹 방법을 사용하여 연구되었습니다. 분자 도킹 결과로 판단하면 ZZ-122는 COX-2에 더 잘 결합합니다. 정전기 상호 작용과 반 데르 발스 상호 작용은 모두 부정적이며 반 데르 발스 상호 작용은 결합 시 ZZ-122의 형태가 주요 효과입니다. COX-1의 경우 왜곡이 심하고 둘 사이에는 강한 반데르발스 반발력이 존재합니다. 이 결과는 이러한 유형의 화합물이 COX-2의 더 나은 선택적 억제제가 될 수 있음을 보여줍니다 [30].